Я считаю, что ClickOnce увидит это как другое приложение, так что да, настройки приложения будут "потеряны". Я должен был сделать это один раз, и я потерял все настройки. Пользователи должны были установить его как новое приложение и заново настроить свою личную информацию.
Я никогда не получал однозначного ответа на вопрос, почему это так, но вот мое предположение:
Если бы ClickOnce вел себя иначе, кому-то было бы слишком легко заменить ваше приложение на вредоносное, то есть с точки зрения безопасности, это имеет смысл.
Однако я могу ошибаться. Вы можете попробовать и посмотреть. Если настройки потеряны, вы всегда можете вернуться (при условии, что вы используете контроль источника).