Это не много информации, поэтому этот ответ немного расплывчатый. Основной принцип Makefiles - перечислить зависимости для каждой цели; в этом случае ваша цель (назовем ее foo) зависит от вашего скрипта на python (назовем его do-foo.py):
foo: do-foo.py
python do-foo.py > foo
Теперь foo будет перезапускаться всякий раз, когда do-foo.py изменится (при условии, конечно, что вы вызовете make).