Они в основном одно и то же - или сильно связаны, в любом случае. Файл настроек предоставляет вам строго типизированный доступ к записям в файле app.config и поддерживает их синхронизацию. При компиляции файл app.config копируется в папку bin с именем вашей сборки.
Обратите внимание, что если вы измените файл .config вручную, вы можете потерять изменения, если файл настроек их перезаписывает. В VS2008 вам будет предложено их синхронизировать.