Replace имеет аргумент Count и Start, установка счетчика в 1 заменит первое вхождение:
Set fs = CreateObject("Scripting.FileSystemObject")
sf = "C:\folder_scripts\script.bash"
Set f = fs.OpenTextFile(sf, 1) ''1=for reading
s = f.ReadAll
s = Replace(s, "MODE=On", "MODE=Off",1,1)
f.Close
Set f = fs.OpenTextFile(sf, 2) ''2=ForWriting
f.Write s
f.Close
Если текст может отличаться, например, в количестве пробелов между MODE и знаком равенства,Вы можете читать текст построчно (s = f.ReadLine), пока не найдете первую строку, в которой происходит MODE.