Setup.exe действительно является загрузчиком, который проверяет наличие предварительных условий на компьютере клиента. Это включает .Net Framework, но также, например, SQL Compact Edition, когда вы выбираете это в свойствах проекта. Это ничего не удалит. Когда требуется предварительное условие, оно дает возможность загрузить его из Интернета или остановить установку.
Файл MSI - это файл установщика Windows, содержащий ваше программное обеспечение. Этот MSI заботится об установке вашего продукта на компьютере клиента. Если вы отправляете только MSI, продукт будет установлен только на компьютере, на котором установлены все необходимые компоненты перед запуском MSI.
Если вы хотите сделать один раздачу файлов, вы можете объединить 2 файла в один EXE с помощью iexpress. (Iexpress - это часть программного обеспечения, которая распространяется вместе с Windows и позволяет создавать установочные пакеты.)
Надеюсь, это поможет.