Похоже, хорошая возможность использовать цикл:
mapping = { 'A':'1', 'B':'2', 'C':'3', 'D':'4', 'E':'5'}
for k, v in mapping.iteritems():
my_string = my_string.replace(k, v)
Более быстрый подход, если вы не возражаете против скобок:
mapping = [ ('A', '1'), ('B', '2'), ('C', '3'), ('D', '4'), ('E', '5') ]
for k, v in mapping:
my_string = my_string.replace(k, v)