Вы можете использовать тот факт, что квантификаторы являются жадными:
str.replace(/(.*)<br>/, "$1");
Но недостатком является то, что это приведет к возврату.
Другим решением было бы разделить строку, соединить последние два элемента и затем соединить части:
var parts = str.split("<br>");
if (parts.length > 1) {
parts[parts.length - 2] += parts.pop();
}
str = parts.join("<br>");