Вы можете использовать регулярное выражение:
^[^a-zA-Z]+|[^a-zA-Z]+$
[^a-zA-Z]
означает «не a-z или A-Z». ^
и $
относятся к началу и концу строки соответственно.
Использование:
>>> re.sub(r"^[^a-zA-Z]+|[^a-zA-Z]+$", "", ",. Hello, How are you?")
'Hello, How are you'