Application_Start будет запускаться только один раз для каждого веб-приложения, поэтому в вашем случае запуск не будет повторяться для последующих запросов.
Как правило, я предпочитаю вводить один раз запускаемый код при запуске приложенияв try-catch, и если есть исключение, тогда установите флаг глобальной ошибки.В каждом BeginRequest флаг проверяется, и если он установлен, пользователь перенаправляется на пользовательскую страницу ошибки, указывающую, что сайт не работает, и, пожалуйста, свяжитесь с администратором.