Вы можете, но не используете стандартную схему развертывания ClickOnce. Одним из способов является создание задачи MSBuild, которая берет ваши файлы и создает манифест ClickOnce с обфусцированным файлом. Основная проблема заключается в том, что после изменения файла после создания манифеста он делает файл недействительным, что приводит к нерабочему развертыванию ClickOnce.